——記中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任楊啟文

2024-02-01

標(biāo)本于無(wú)聲中蘊(yùn)藏著豐富信息、對(duì)應(yīng)著鮮活個(gè)體，面對(duì)它們時(shí)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任楊啟文的內(nèi)心總是格外安寧。這份耐心與細(xì)致，是楊啟文骨子里的品格，也是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)賦予他的責(zé)任。 

——記中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任楊啟文化驗(yàn)是疾病診斷的關(guān)鍵一步，檢驗(yàn)學(xué)科也是支撐著所有疾病類型的診斷和治療，支持著其他醫(yī)學(xué)專科發(fā)展的重要平臺(tái)科室。將科學(xué)研究、臨床工作與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相結(jié)合，環(huán)環(huán)相扣、相互促進(jìn)，最終造福患者，是楊啟文從業(yè)近20年來(lái)的重要心愿。為此，他以臨床重要致病細(xì)菌的耐藥致病機(jī)制和遺傳進(jìn)化規(guī)律，以及病原微生物新型檢測(cè)技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化為工作的切入點(diǎn)，徐徐圖之，著眼于解決一個(gè)個(gè)小問(wèn)題，最終涓滴匯流、久久見(jiàn)功，構(gòu)建了國(guó)際領(lǐng)先、國(guó)內(nèi)一流的遏制細(xì)菌耐藥研究體系，并組建了全國(guó)多中心臨床病原菌耐藥及分子流行病學(xué)監(jiān)測(cè)平臺(tái)等5個(gè)成熟的研究平臺(tái)。 

基于深厚的積淀，迄今為止，楊啟文已經(jīng)牽頭發(fā)布衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指南和專家共識(shí)5部。以主要完成人獲省部級(jí)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和三等獎(jiǎng)各3項(xiàng)。作為歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)華人藥敏試驗(yàn)委員會(huì)的牽頭組建人，以及世界衛(wèi)生組織區(qū)域抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)指南非正式評(píng)審委員會(huì)委員，他在體外藥敏研究領(lǐng)域完成了一系列開(kāi)創(chuàng)性工作并得到了國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可。 

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)勤用功 微生物學(xué)顯身手 

1999年，踩著20世紀(jì)的尾巴，楊啟文邁入了中國(guó)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的“搖籃”——四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院。他說(shuō)：“我既有志于醫(yī)學(xué)事業(yè)，又性格比較安靜，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)需要細(xì)致專注地對(duì)待每一份標(biāo)本，很適合我。” 

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)隸屬于臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，學(xué)子除了要學(xué)習(xí)本專業(yè)的細(xì)分內(nèi)容，還要學(xué)習(xí)臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的大量基礎(chǔ)專業(yè)知識(shí)，課業(yè)繁重，但楊啟文勤奮刻苦，成績(jī)常年名列前茅。2003年，4年專業(yè)課程學(xué)習(xí)完畢，在最后一年實(shí)習(xí)期來(lái)臨前，他幸運(yùn)獲得前往北京協(xié)和醫(yī)院實(shí)習(xí)的機(jī)會(huì)。 

“陳民鈞教授是中國(guó)臨床微生物檢驗(yàn)學(xué)的奠基人之一，在她的領(lǐng)導(dǎo)下，中國(guó)的微生物學(xué)檢驗(yàn)有了質(zhì)的飛躍。在協(xié)和，我正是跟著陳民鈞教授、徐英春教授、王輝教授等資深專家學(xué)習(xí)臨床微生物學(xué)檢驗(yàn)。”在各位前輩大師的引領(lǐng)下，在“嚴(yán)謹(jǐn)、求精、勤奮、奉獻(xiàn)”的八字院訓(xùn)的教誨下，楊啟文對(duì)感染病和微生物學(xué)檢驗(yàn)有了濃厚興趣，基于協(xié)和微生物學(xué)診斷在國(guó)內(nèi)首屈一指的平臺(tái)實(shí)力，他開(kāi)啟了持續(xù)至今20年的臨床微生物檢驗(yàn)生涯。 

2004年畢業(yè)后，憑借優(yōu)異表現(xiàn)，楊啟文留任北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科臨床微生物組，成了一名實(shí)習(xí)研究員。此后，他持續(xù)開(kāi)展了多中心細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)和耐藥機(jī)制研究。其間，他堅(jiān)持臨床實(shí)踐與醫(yī)學(xué)研究、日常工作與交流學(xué)習(xí)的相互促進(jìn)，3次外出交流，先在中國(guó)香港威爾斯親王醫(yī)院微生物部進(jìn)修學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)室管理及流程，后到澳大利亞阿德萊德婦女兒童醫(yī)院訪問(wèn)合作和到美國(guó)塔夫斯大學(xué)適應(yīng)遺傳學(xué)與耐藥性中心訪問(wèn)研究。“過(guò)程中，我不斷地看到差距，不斷進(jìn)步，同時(shí)獲得前沿信息，對(duì)自己的工作有了更深認(rèn)識(shí)。” 

在楊啟文看來(lái)，臨床工作是特別好的理論實(shí)踐領(lǐng)域。然而，在工作中遇到的臨床難題總是層出不窮，自身的儲(chǔ)備卻是有限的。所以在2012年“中國(guó)教學(xué)醫(yī)院連續(xù)十年多中心細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)和耐藥機(jī)制研究”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，相關(guān)研究暫時(shí)告一段落之際，他重回校園，在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部）臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)專業(yè)攻讀博士學(xué)位。 

“工作之后再讀書，使我有很強(qiáng)的學(xué)習(xí)欲望和學(xué)習(xí)目的性。”攻讀博士學(xué)位的3年間，楊啟文把一份時(shí)間掰成兩半用，工作中一發(fā)現(xiàn)不足之處、有趣的現(xiàn)象，他就思考著怎么用一些基礎(chǔ)研究方法解釋清楚機(jī)制，怎么用一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思維研發(fā)出更好的診斷技術(shù)或治療手段。“我想，如果自己做的工作能改變一些現(xiàn)狀，能減少一些不幸的發(fā)生，就是研究的價(jià)值所在。” 

深研細(xì)菌耐藥 構(gòu)建研究平臺(tái) 

人類為了對(duì)付致病微生物，不斷研制出新型抗生素，而細(xì)菌等微生物為了生存，會(huì)逐漸適應(yīng)藥物環(huán)境，并不斷地產(chǎn)生變異，形成新的更強(qiáng)大的細(xì)菌。在這種循環(huán)往復(fù)中，甚至演變出了對(duì)三類或以上抗生素同時(shí)耐藥的多重耐藥菌。耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的感染已成為全球共同面臨的挑戰(zhàn)，為此，我國(guó)兩度出臺(tái)《遏制微生物耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃》。 

身處臨床和科研一線，楊啟文早在從業(yè)之初就參與到遏制細(xì)菌耐藥的研究工作中。由“完善院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)及開(kāi)展感染專項(xiàng)調(diào)查研究”起步，他一步步接觸到更廣泛、更龐大的耐藥細(xì)菌群體。從鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、尿路感染奇異變形桿菌、碳青霉烯不敏感大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的機(jī)制研究，到相關(guān)檢測(cè)技術(shù)、診斷技術(shù)的研發(fā)，楊啟文逐漸積累了豐富的細(xì)菌耐藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)和成果。 

2009年，楊啟文以第一作者身份在《中華醫(yī)院感染學(xué)雜志》上發(fā)表題為《全國(guó)10所醫(yī)院院內(nèi)與社區(qū)感染常見(jiàn)病原菌耐藥性分析》的學(xué)術(shù)論文，在學(xué)界引起強(qiáng)烈反響，先后榮獲2011年度中國(guó)百篇最具影響國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)論文、2013年度中國(guó)精品科技期刊頂尖學(xué)術(shù)論文（“領(lǐng)跑者5000”）。 

2017年，作為第二完成人，楊啟文主要參與的項(xiàng)目“遏制細(xì)菌耐藥臨床實(shí)驗(yàn)室綜合應(yīng)對(duì)體系建立與應(yīng)用”一連斬獲2017年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、2017年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、2017年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、2017年化學(xué)醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、2017年高等學(xué)校科學(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)五大獎(jiǎng)項(xiàng)。 

在與耐藥菌的多年纏斗中，楊啟文構(gòu)建了國(guó)際領(lǐng)先、國(guó)內(nèi)一流的遏制細(xì)菌耐藥研究體系，并組建了5個(gè)成熟的研究平臺(tái)。這些平臺(tái)分別是全國(guó)多中心臨床病原菌耐藥及分子流行病學(xué)監(jiān)測(cè)平臺(tái)、病原菌耐藥機(jī)制及致病機(jī)制研究平臺(tái)、新型抗菌藥物臨床評(píng)價(jià)平臺(tái)、新型快速細(xì)菌耐藥實(shí)驗(yàn)室診斷研發(fā)平臺(tái)、抗菌藥物耐藥實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)。 

楊啟文在國(guó)內(nèi)開(kāi)創(chuàng)性地組織了多項(xiàng)大規(guī)模細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)及分子流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)多種耐藥致病新靶標(biāo)；作為團(tuán)隊(duì)核心牽頭組建了我國(guó)第一個(gè)抗菌藥物敏感性試驗(yàn)折點(diǎn)研究國(guó)際組織ChiCAST，設(shè)立自主研發(fā)新藥藥敏折點(diǎn)，以及適用于中國(guó)人群的藥敏折點(diǎn)，填補(bǔ)行業(yè)空白，得到國(guó)內(nèi)外同行的高度認(rèn)可；牽頭組織完成持續(xù)18年的全國(guó)最大規(guī)模腹腔感染病原菌監(jiān)測(cè)；在國(guó)內(nèi)率先報(bào)道高毒碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的毒力新靶標(biāo)，深入闡述病原菌耐藥或毒力傳播機(jī)制。 

截至2023年6月，楊啟文主持和參與科研課題70余項(xiàng)，發(fā)表中英文論文184篇，其中作為第一作者和通訊作者發(fā)表《科學(xué)引文索引》（SCI）文章70篇，中文核心期刊文章43篇，單篇引用最高348次；牽頭發(fā)布衛(wèi)生行業(yè)專家共識(shí)4部，著書參編20本；以主要完成人獲得省部級(jí)科技獎(jiǎng)6項(xiàng)。 

在研發(fā)和轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，楊啟文研發(fā)成功細(xì)菌毒力/耐藥快速檢測(cè)技術(shù)、微生物核酸檢測(cè)微流控芯片技術(shù)等產(chǎn)品，授權(quán)發(fā)明專利29項(xiàng)，實(shí)用新型專利4項(xiàng)，轉(zhuǎn)化的診斷產(chǎn)品直接經(jīng)濟(jì)效益超千萬(wàn)元，并在國(guó)際國(guó)內(nèi)多地應(yīng)用于臨床一線。他的系列臨床和研究工作提高了我國(guó)感染性疾病精準(zhǔn)診斷能力，有效遏制了抗菌藥物濫用和耐藥菌對(duì)社會(huì)公共健康的威脅。 

臨床科研雙思維 交叉合作探病原 

2019年12月，武漢暴發(fā)新冠病毒感染疫情。隨后，北京也出現(xiàn)了感染者，北京協(xié)和醫(yī)院迅速響應(yīng)，組成了由楊啟文帶領(lǐng)負(fù)責(zé)的新冠檢測(cè)技術(shù)研發(fā)小組。彼時(shí)，新冠病毒不確定因素多，確定核酸這一相對(duì)最為快捷準(zhǔn)確的檢測(cè)方式后，擺在楊啟文面前的首要問(wèn)題就是，從哪里獲取病毒標(biāo)本？“取鼻拭子、咽拭子、口腔拭子，還是血液、尿液、糞便？眾說(shuō)紛紜。”其次，第二個(gè)問(wèn)題則是，采樣容器如何選擇？這需要經(jīng)過(guò)很多次的性能驗(yàn)證。此外，檢測(cè)體系的確立、假陽(yáng)假陰的判定等，都存在一些問(wèn)題需要探討。 

在與病毒爭(zhēng)分奪秒的賽跑中，楊啟文帶領(lǐng)的小組，僅用5天，不負(fù)所托，交出了成果。“2020年1月中旬，我們基本上完成了新冠病毒核酸檢測(cè)技術(shù)的研發(fā)，成為北京市最早擁有新冠核酸檢測(cè)能力、也是首個(gè)發(fā)布正式臨床報(bào)告的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。” 

作為協(xié)和醫(yī)生，楊啟文一直跟學(xué)生強(qiáng)調(diào)，一定要做兼具臨床與科研雙重思維的醫(yī)生，不要囿于臨床的常規(guī)工作，失去了創(chuàng)新創(chuàng)造的活力。在臨床工作中遭遇的未知情況、發(fā)現(xiàn)的棘手問(wèn)題，便是科研上潛藏的創(chuàng)新點(diǎn)，檢驗(yàn)科醫(yī)生有責(zé)任查出相關(guān)機(jī)制、開(kāi)發(fā)相關(guān)診斷手段。新冠檢測(cè)試劑盒正是在楊啟文的這一理念的指導(dǎo)下研發(fā)出來(lái)的一個(gè)成果。 

而在日常的檢驗(yàn)科工作中，楊啟文還會(huì)把遇到的各種小問(wèn)題整理打包成小課題，一一攻克，最終涓滴匯流，解決更重大的臨床問(wèn)題。 

近年來(lái)，楊啟文團(tuán)隊(duì)關(guān)于特殊菌種肺炎克雷伯菌的一系列研究同樣來(lái)自臨床需求。“肺炎克雷伯菌是存在于呼吸道和胃腸道的病菌。當(dāng)人體的機(jī)體免疫力下降時(shí)，可以導(dǎo)致各種感染性疾病，其中最為常見(jiàn)的是肺部感染、尿路感染、腹腔感染等，每年都導(dǎo)致大量病人死亡，給我國(guó)的社會(huì)醫(yī)療造成較大負(fù)擔(dān)。”團(tuán)隊(duì)聚焦肺炎克雷伯菌，一是想要確定是否存在一種全國(guó)流行的耐藥克隆株；二是想知道這種菌群是否有特殊的致病機(jī)制和耐藥機(jī)制；三是看能否研發(fā)出快速精準(zhǔn)診斷此類病原菌的檢測(cè)技術(shù)和可指導(dǎo)臨床治療的藥敏技術(shù)。 

“經(jīng)過(guò)基因?qū)W探索、生物學(xué)功能探索、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，我們不僅確定存在全國(guó)流行的克雷伯菌，還在比較分析中，發(fā)現(xiàn)了兩種存在明顯基因差異的主流肺炎克雷伯菌，從組學(xué)層面發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)克雷伯菌間存在的差異。”團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出科學(xué)假設(shè)——是否有可能將特殊基因作為診斷高毒高耐藥肺炎克雷伯菌的生物標(biāo)志物？他們?cè)?020年根據(jù)前期研究申請(qǐng)獲批了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“plt-1基因增強(qiáng)ST11型碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌毒力的機(jī)制研究”，若相關(guān)假設(shè)得以確證，將對(duì)后續(xù)的一系列研究工作產(chǎn)生積極影響。 

另外，楊啟文還在臨床中發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌存在一種對(duì)黏菌素異質(zhì)性耐藥的現(xiàn)象，但其具體機(jī)制國(guó)際上完全沒(méi)有定論。2022年，團(tuán)隊(duì)據(jù)此申請(qǐng)獲批了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“基于單細(xì)胞多組學(xué)及宿主互作網(wǎng)絡(luò)的肺炎克雷伯菌黏菌素異質(zhì)性耐藥機(jī)制研究”。 

正是通過(guò)這些課題的研究，團(tuán)隊(duì)得以不斷找尋新型的診斷手段、新型的診斷靶標(biāo)，輔助各科醫(yī)生的診療工作，進(jìn)而服務(wù)并造福患者。過(guò)程中，醫(yī)院與企業(yè)、科研院所的合作研究尤為重要。楊啟文解釋道：“醫(yī)院有強(qiáng)大的臨床資源，科研院所有深厚的基礎(chǔ)研究底蘊(yùn)，企業(yè)具備轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的豐富經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手、交叉合作，解決了從機(jī)制研究到新技術(shù)、新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的系列問(wèn)題，這樣密切的產(chǎn)學(xué)研合作，也是對(duì)國(guó)家有關(guān)號(hào)召的積極響應(yīng)。” 

未來(lái)，楊啟文將繼續(xù)腳踏實(shí)地踐行北京協(xié)和醫(yī)院的八字院訓(xùn)，以醫(yī)療事業(yè)、病人健康作為第一要?jiǎng)?wù)，前瞻性地思考基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的重點(diǎn)問(wèn)題，以更好地服務(wù)臨床。經(jīng)過(guò)前期積累，楊啟文接下來(lái)的一項(xiàng)重要使命，就是建立中國(guó)人自己的藥敏研究體系。他說(shuō)：“不同地域的病原菌和不同人群的抗菌藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征是有差異的，中國(guó)的檢驗(yàn)醫(yī)生不能總是用歐美人群的藥敏折點(diǎn)來(lái)給臨床醫(yī)生報(bào)告病原菌藥敏結(jié)果，我們必須擁有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥敏體系。”撼大摧堅(jiān)，徐徐圖之，他有信心做出突破。

 來(lái)源：科學(xué)中國(guó)人 2024年第1期