代表性論文:
1.Hiroyuki Inuzuka, Alan Tseng, Daming Gao, Bo Zhai, Qing Zhang, Shavali Shaik, Lixin Wan, Xiaolu L. Ang, Caroline Mock, Haoqiang Yin, Jayne M. Stommel, Steven Gygi, Galit Lahav, John Asara, Zhi-Xiong Xiao, William G. Kaelin, Jr., J. Wade Harper and Wenyi Wei. Phosphorylation by Casein Kinase I Promotes the Turnover of the Mdm2 Oncoprotein via the SCFb-TRCP Ubiquitin Ligase. Cancer Cell, in press.
2.Du, W., Wu, J., Walsh, EM., Zhang, Y., Chen, CY., and Xiao ZX, Nutlin-3a affects expression and function of retinoblastoma protein: a role of retinoblastoma protein in cellular response to nutlin-3a. J. Biol. Chem. 284: 26315-26321, 2009.
3.Qiu, W., Wu, J., Walsh, W. M., Zhang, Y., Chang, C-Y., Fujita, J., and Xiao ZX. Retinoblastoma protein modulates gankyri-MDM2 in regulation of p53 stability and chemosensitivity in cancer cells. Oncogene 27:4034-4043, 2008.
4.Jin Y, Zeng SX, Sun XX, Lee H, Blattner C, Xiao Z, Lu H. MDMX promotes proteasomal turnover of p21 at G1 and early S phases independently of, but in cooperation with MDM2. Mol. Cell. Biol. 28:1218-1229, 2008.
5.Chang, DLF., Qiu, W.. Ying, H., Zhang, Y., Chen, CY., and Xiao ZX. ARF promotes accumulation of retinoblastoma protein through inhibition of MDM2. Oncogene 26: 4627-4634, 2007.
6.Ying, H. and Xiao, ZX. Targeting retinoblastoma protein for degradation by proteasomes. Cell Cycle 5:506-508, 2006.
7.Ying, H., Chang, DL., Zheng, H., McKeon, F., and Xiao, Z.X. The DNA-binding and transactivation activities are essential for TAp63 protein degradation. Mol. Cell. Biol. 25:6154-6164, 2005.
8.Sdek, P., Ying, H., Chang, DL., Qiu, W., Zheng, H., Allday, MJ and Xiao, Z.X. MDM2 promotes proteasome-dependent ubiquitin-independent degradation of retinoblastoma protein. Mol. Cell 20:699-708, 2005.
9.Sdek, P., Ying, H., Zheng, H., Margulis, A., Tang, X., Tian, K. and Xiao. Z.X. The central acidic domain of MDM2 is critical in inhibition of retinoblastoma -mediated suppression of E2F and cell growth. J. Biol. Chem. 279: 53317-22. 2004
10.Murray, S.A., Zheng, H., Gu, L. and Xiao, Z.X. IGF-1 activates p21 to inhibit UV-induced cell death. Oncogene 22: 1703-1711, 2003.
11.Zheng, H., You, H., Zhou, X. Z., Murray, S.A., Uchida, T., Wulf, G., Gu, L., Tang, X., Lu, K.P. and Xiao, Z.X. The Prolyl isomerase Pin1 is a novel regulator of p53 in genotoxic response. Nature 419: 849-853 (with News and Views 419:795-797), 2002.
12.Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A. J., Modjtahedi, N., Xing, J., Sellers, W. R. and Livingston, D. M. Interaction between the retinoblastoma protein and the oncoprotein MDM2. Nature, 375, 694-698, 1995.
13.Xiao, Z.X. Ginsberg, D., Ewen, M. and Livingston, D. M. Regulation of the Grossman, S.R., Perez, M., Joseph, M., Mansur, C., Xiao, Z.X., Kumar, S., Howley, P.M. and Livingston, D.M. p300/MDM2 complexes participate in MDM2-mediated p53 degradation. Mol. Cell 2: 405-415, 1998.
14.Xiao, Z.X. Ginsberg, D., Ewen, M. and Livingston, D. M. Regulation of the retinoblastoma protein-related protein p107 by G1 cyclin-associated kinases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 4633-4637, 1996.
發表中文論文:
1 DRSP:蛋白質單殘基替換結構數據庫(英文) 劉繼龍; 苗智超; 李雷; 肖智雄; 曹洋 生物化學與生物物理進展 2016/08
2 具有激活RB蛋白生物活性小肽的研究 謝一; 王陽; 肖智雄 四川大學學報(自然科學版) 2016/04
3 p53突變蛋白對人肺腺癌細胞中E-cadherin的表達調控及細胞遷移的影響 萬楊; 呂濤; 肖智雄 四川大學學報(自然科學版) 2016/03
4 Pin1的細胞定位調控Rb蛋白的磷酸化狀態 劉瑞紅; 謝剛; 肖智雄; 童英 四川大學學報(自然科學版) 2016/02
5 miR-330調控TAp73α介導的結直腸癌細胞HCT116對順鉑的敏感性 黃玲; 張渝君; 肖智雄; 童英 四川大學學報(自然科學版) 2016/01
6 RASSF1 A轉錄本在肺癌組織中表達及其臨床意義 邵康;肖智雄; 唐槐靜; 程邦昌; 張德超; 周芳; 熊美華; 姆巴東; 黃微; 張翠艷; 赫捷 中華醫學雜志 2003/07
7 RASSF1基因不同轉錄本在肺癌組織中的轉錄表達及臨床意義 邵康; 赫捷; 程邦昌; 肖智雄; 張德超; 黃微; 張翠艷; 周芳; 熊美華; 唐槐靜; 石素勝; 姆巴東 中華腫瘤雜志 2003/02
8 中國生物和醫學研究應圍繞國人疾病的發生和防治——關于國內基礎生物和醫學科學研究發展的一點想法 肖智雄 世界科技研究與發展 1998/01
9 人精細胞膜表面白附子凝集素受體的研究 肖智雄 四川大學學報(自然科學版) 1987/03
10 白附子凝集素的親和純化及其理化性質的研究 肖智雄 四川大學學報(自然科學版) 1986/04
11 三齒草藤(Vicia bungei Ohwi)凝集素的親和層析純化及其部分性質的研究 曾仲奎; 鄧俊林; 肖智雄; 蔡鍵; 張洪淵 生物化學雜志 1985/03
12 川中南星(Arisaema wilsonii Engl)凝集素的純化及其部份性質的研究 肖智雄; 曾仲奎 四川大學學報(自然科學版) 1985/01
13 雪山豆(Phaseolus sp.)凝集素的純化及其性質的研究 曾仲奎; 肖智雄; 鄧俊林; 楊燕 生理科學 1984/04
14 DRSP:蛋白質單殘基替換結構數據庫 劉繼龍; 苗智超; 李雷; 肖智雄; 曹洋 生物化學與生物物理進展 2016/08
肖智雄:沉積底蘊 厚積薄發
——記四川大學生命科學學院院長肖智雄及其團隊
歷史悠久的國度,嶄新的時代,當傳統與開放融合,會激發出怎樣的火花?
岷山峨峨開天府,江水泱泱流今古……在積蘊深厚的四川大學,走過九十余載風雨兼程的生命科學學院,如今正在進行著一場傳統與開放融合的嘗試和改革。
這場變革以他,一位乘著“千人東風”、從海外學成歸來的“川大人”——肖智雄的到來為新的契機。
上篇:沉積底蘊只待“東風”
日常的西裝配著襯衫、淺色圓框眼鏡、平順的發型……肖智雄給人的感覺是那么嚴謹卻不失親和力。亦如他的談吐,一字一句,娓娓道來,力求到位、妥帖。
“四川大學生命科學學院其前身——生物系始建于1924年。在一代又一代生物學前輩和學子的共同努力下,已經由最初以植物、動物、微生物和生態為主的傳統強勢學科向生物醫學、生物信息、計算生物學、生物安全和生物保護等新興領域擴展。在保留傳統學科優勢的同時如何發展交叉學科、如何走出自己的特色,是我們生命學院發展的重大命題……”在談到學院的發展時,肖智雄思考得更多的是未來的發展方向。
事實上,四川大學生命科學學院這幾年,在本科和研究生培養、科研水平、研究氛圍、人才引進等多個領域都取得了長足的進展。一個歷史悠久的傳統學院,正悄然煥發出生命的勃勃生機。
“學院近幾年來的迅速發展是在國家經濟、科技迅猛發展以及重視人才引進的大環境下的必由之路。”獲得首批海外高層次人才引進計劃(簡稱“****”)支持的肖智雄如此說。而他的回國故事要從他與川大的深厚淵源以及“**計劃”東風的吹起開啟。
肖智雄出生于1956年,他身上有著典型的“50后”的特質。與很多同齡人一樣,肖智雄“長在紅旗下”,卻也經受過文革的磨難。作為知青,他下過鄉,種過田,當過鄉村代課老師,爾后也曾在一個縣鎮的釀酒廠里當過工人。改革一聲春雷,他“很幸運地”搭上了高考的“第一班車”,并以出色的成績入讀四川大學。而他專業的選擇顯得有些“機緣巧合”:因為在酒廠工作,所以選了一個與生物化學有關的專業,“誤打誤撞”地進入了生物研究領域。
岷峨挺秀,錦水含章。巍巍學府,德渥群芳。坐落于“天府之國”成都的四川大學,其“海納百川,有容乃大”的校訓給青年時期的肖智雄打下了深刻的烙印。沐浴在良好的治學氛圍下,他先后獲得學士和碩士學位,且以出色的成績,考上了中美生化分子生物學赴美攻讀博士的項目(CUSMBEA),于1986年踏上了出國留學的征程。沒想到這一去就是二十余載。
在美國麻省大學AMHERST分校攻讀博士的時候,肖智雄在導師Molly Fitzgerald Hayes教授的指導下,主要研究單細胞真核生物酵母分裂過程中染色體分離機制,用傳統的酵母遺傳學方法篩選和鑒定了一系列影響染色體分離的突變基因。扎實的科研訓練為他今后的科研生涯打下了雄厚的基礎。
“機遇總是喜歡垂青有準備的人”,肖智雄在攻讀博士期間,一直追蹤生物學最前沿的研究方向。在攻讀博士后期間,他師從哈佛大學DANA FARBER癌癥研究所David Livingston院士,從事抗腫瘤基因與腫瘤信號通路的研究。在這里,他對視網膜腫瘤蛋白RB的功能和調控做了深入地研究,發現原癌基因MDM2是RB蛋白的關鍵調控因子,這些工作以第一作者發表在Nature和美國科學院報等國際一流期刊上。從此他“一發不可收拾”,在之后的科研生涯中,一直在這一領域做了多年的研究。
憑借對科學的熱愛和執著,肖智雄一步一個腳印,在國外人才濟濟的地方為自己闖下了一片天空。1996年博士后研究工作結束后,他受聘于美國波士頓大學醫學院生化系和醫學系任助理教授,期間以通訊作者發表了包括Nature在內的一系列學術論文,出色的學術成就以及對院系事務的熱情參與使他在2007年順利晉升為正教授,并擔任系博士招生委員會主席和博士指導委員會主席。
從美國麻省大學到哈佛大學到波士頓大學……多年流轉在各個世界一流的科學研究殿堂,肖智雄沐浴在濃厚的學術氛圍下,取得了令人矚目的學術成就,且贏得了同事和學生的尊重和愛戴。但在內心深處,他始終沒有忘懷自己是“川大人”。在美國波士頓大學醫學院任職期間,他招聘和親自培養了多位來自母校的研究生和訪問學者,經常找機會與來自母校的師長和學生交流。且多年來,作為中美生物醫學專家聯誼會會長和波士頓地區四川大學校友會會長,他經常往來于母校,致力學術交流,架起溝通、連接的橋梁。對來自母校的殷殷期盼,肖智雄早就有所感懷,刻意尋找回國報效的機會,而這樣的機會終究悄然到來。
新世紀開始,基于國家需求,國家在全球范圍內廣招人才,為此采取了一系列引才舉措,其中最著名的要算是“**計劃”,旨在引進一批有國際聲望的科學家作為領軍人物,以推動國家科技的發展。在母校的召喚下,肖智雄順利入選首批國家“**計劃”。2010年初,他毅然決然攜全家全職回到川大。而他與川大生命科學學院的改革征途,也從這一刻開啟——
改革篇:大膽改革舊貌換新顏
對于入選國家“**計劃”, 面臨放棄在美國優越的科研和生活條件,肖智雄說,“我在國外學習工作了25年,在海外渡過了自己寶貴的青春年華,如今國家召喚我們回國報效,我有機會將自己多年積累回饋給曾經養育我的祖國和母校,理應當仁不讓!”
雖然母校情節時刻在心,肖智雄并不愿意過多地渲染自己回國的情愫,而更愿意強調這是真心所愿,要為培養國內年輕人才盡一份心力。同時也坦言:“這是國家飛速發展為自己帶來的機遇。這是我的第二次創業”。
2011年,回國不久的肖智雄受聘擔任四川大學生命科學學院院長。立足國際視野,他開始大力推動國際化教育,探索適合國情、校情、院情的教育體制機制改革,努力創辦一個具有國際競爭力的研究型學院,一步一個腳印,幾年下來效果顯著。
作為教育部首批“教育教學改革”十七所試點學院之一,作為西南地區唯一的試點學院,也是全國試點學院中是唯一的生命科學學院,四川大學生命科學學院占據天時、地利與人和。借助這一契機,肖智雄與學院領導班子的“改革之路”顯得更為順暢。
“我認為一流的學院必須要有一流的人才梯隊、一流的研究方向和一流的管理體制和機制。生命學院一定要有自己的特色,但絕不能墨守陳規。一定要把握住現代生物學的發展趨勢,用現代化的研究技術和手段,用國際化和前瞻性的視野,在發展自己的特色學科的同時,開拓和發展新的交叉學科……”對于改革的定位和方向,肖智雄早已有清晰的規劃。
“得人才者得天下,集人心者集大成。” 他和學院領導班子把改革的重點,首先放在了“人”字上。
圍繞這一想法和初衷,他們著重高端人才的引進,特別是年輕人才的外引內培,加強師資隊伍建設。近年來引進國家全職“**計劃”5人、“青年**計劃”3人、國家杰出青年1人、長江學者1人,外籍教師4人……肖智雄表示,未來幾年,他們會加大“青千”引進的力度,盡量為有潛力的青年人開通“綠色通道”,破格錄用,破格晉升,充分發揮年輕人的能動性和創造力。
肖智雄作為教育部首批“教育教學改革試點學院”院長,大力推行人才招聘、本科生招錄培養、人事制度改等方面的改革。學院推行新人新制度(年薪合同制)的人才招聘,已經引進各類人才20多名。試點學院本科生招錄綠色通路已經正式開通。研究生招錄、培養改革措施正在逐步落實。
值得一提的是,本科生人才培養是試點改革的重中之重。
為提升本科教學質量和人才創新能力,肖智雄及其學院領導班子在改革實踐教學環節,加強核心課程與教學資源建設。在創新人才培養模式,構建全新人才培養體系等領域做了大量的工作。以2015年為例,學院開設課程136門,新建課程15門。其中《細胞生物學》的MOOC課程在教育部中國大學MOOC平臺上線、開課。他們還借助對試驗班學生進行選拔、送到境外交流學習等工作實現了對拔尖學生的培養;借助與美國康涅狄格州立大學建立的“3+2”聯合培養學生項目;借助深圳華大基因研究院“基因組科學創新班”和與中科院上海應用物理研究所聯合辦學,設立“物理生物學”獎助金等形式來推行聯合辦學的模式等。
推動國際化教育是肖智雄一直大力推行的改革措施之一,加上探索適合國情的人才培養新模式,學院在新生招錄、課程設置、小班化、探究式教學作了大量的工作。在全國高校率先開設計算生物學交叉專業。
出色的工作換來累累碩果,鮮花和掌聲接踵而至。僅2015年學院學生參加各類競賽就獲得國家級獎項7個,其中“國際遺傳工程機器大賽(iGEM)”全球總決賽獲得銀獎等。此外還有很多省部和校級獎勵。
與此同時,研究生科研創新能力的提高是試點學院改革的另一個重要內容。除了擴大招生宣傳力度,推進學術學位研究生培養方案修訂工作之外,他們致力于學術氛圍的改善,積極邀請海外青年學者來院交流等,擴大了師生的視野,促進了學科的發展。在加深高端科研人才對學院了解的同時,也為后續人才引進起到了很好的推動作用。
除此之外,他們還進一步完善“三個聯合”(校企、院校和國際、國內學術聯合)培養體系。為加強實踐基地的建設,與50家企事業單位簽署工程實踐培訓協議。且完善并落實了專業學位碩士培養管理制度……為擴大國際合作,他們建立與國外高水平大學聯合培養研究生的新模式,開展多樣化合作培養模式,探索建立授予聯合學位或雙學位機制……
注重“引進來”的同時,肖智雄及其學院領導班子還十分關注“走出去”這一環節,比如他們積極鼓勵研究生參加全國性和國際性學術會議并作報告,僅2015年度學院就派學生分赴美國、歐洲等地參加了“第八屆MDM2 國際研討會”“第六屆歐洲微生物學家年會”等國際會議;學生在第五屆艾景獎•國際園林景觀規劃大賽中榮獲金獎,這些舉措大力拓寬了師生的國際視野,同時提升了學院的國際聲譽。
處在這場改革運動的“中心”,肖智雄一直身體力行發揮自己的優勢,引領推動著改革前行。包括幫助引進各類高端創新性人才;積極推動國際化教學,提高人才培養水平;積極組織學術講座,促進國際交流與合作等。為推動本科生和研究生的國際化教育,同時為推動國際科技合作,他大力推動為本科學生開辦并參加講授三門全英文本科核心課程。5年來邀請并主持國內外著名專家學者學術講座約100次,其中包括諾獎得主:Ada Yonath (2009年諾貝爾化學獎得主),Jack Szostak(2009年諾貝爾生理學/醫學獎得主),美國藝術科學學院院士袁鈞瑛,中國科學院院士張學敏,施蘊玉,以及哈佛大學青年科學家代表團等。
任生命學院院長以來,肖智雄大力推行改革,學院工作有很多新的起色,包括完善基礎設施建設,推進學院黨政聯席辦公制度和程序的完善,提高了學院的民主化、透明化,落實職責制等。此外大力推動校內外學術交流,建立常規學術報告制度,建立良好的學術氛圍。在學院管理運行體制方面做了很多有益的改革嘗試,為生命學院的改革發展積累了豐厚的經驗。
在帶領學院大力開展改革的同時,肖智雄并沒有忘記自己最初從事科學研究的一份初衷。他說,“我雖為院長, 但歸根結底我是一名科學家,我時刻以培養人才為己任”。
帶著這份初衷和責任感,回國后,他依托四川大學“**計劃”研究創新平臺,組建了“生長代謝衰老”研究中心。中心現有3位國家全職千人,1位“青年千人”,5位教授/研究員,5位副教授/副研究員。合理的研究梯隊使研究工作朝氣蓬勃。中心擁有精良的大型儀器設備不僅為團隊研究工作提供了保障,同時開放為學院師生使用……依托這些科研平臺,肖智雄帶領他的科研團隊先后申請獲得多個國家科研課題。
肖智雄作為首席科學家,在科技部重大基礎研究(“973”)項目:“腫瘤發生發展中關鍵蛋白的功能與調控”項目實施過程中中,帶領團隊開展原癌蛋白和抑癌蛋白通路相互作用調控腫瘤發生發展的分子機制研究。該“973項目”以四川大學為依托,囊括了國內四個頂尖的研究團隊。項目啟動以后,成果卓越,部分研究成果已經發表在Natural Cell Biology,美國科學院院報(PNAS),ONCOGENE等國際頂級一流刊物上。另外,他們還開發了一系列抑制腫瘤轉移的小分子藥物,目前正在進行臨床前研究。
作為負責人,他還先后承擔了國家基金委重點項目和重點國際合作項目,前者主要圍繞細胞生長與衰老的分子機制來開展研究,闡述了IGF信號通路導致細胞衰老的分子機制,相關研究成果已經發表在國際主流學術刊物Ageing Cell上;后者與波士頓大學醫學院生化系Michael Sherman教授合作,研究Her2信號通路對惡性腫瘤轉移的分子機制。
實驗室科研成果的轉化是國家和人民的需求。深諳此意的川大生命科學院人近年來一直致力于科研成果的轉化甚至產業化,埋首深耕取得了顯著的成果。肖智雄一直帶領團隊堅持轉化醫學研究。以他們開展的四川省科技計劃項目“表觀遺傳學SIRT等靶標研究”為例,項目針對心血管、代謝性疾病、癌癥、呼吸系統等領域關鍵靶標進行篩選,并發現先導化合物,為人類健康培育治療重大疾病的原創新藥。目前研究進展順利,篩選了5種先導抗癌小分子化合物,有望完成實驗室相關工作,為原創藥物的研發提供基礎。
“不積跬步無以至千里,不積小流無以成江海。”一步一個腳印,步步為營,肖智雄和他的團隊搭上改革這艘大船,破浪前行,一齊奔向未來——
未來篇:承上啟下走向未來
從2011年以來,肖智雄由于出色成績,擔任四川省政府“引進海外高層次人才工作”顧問、四川省**計劃聯誼會生物醫學分會會長、四川省海外華人華僑聯誼會副會長,曾獲得四川大學全英文教學優秀教師獎、2014年成都市優秀回國留學人員獎,2015年被授予中國僑聯特聘專家的稱號。但他坦言期間也遇到過困難、坎坷,也有過困惑。
他說:“引進人才是我們工作的重點,也是難點。成都地處西部內陸,其科研基礎和待遇與國內發達地區還有相當的差距,因此很多時候我們吸引和招聘人才大多只能靠校友資源,靠情感招人和情感留人。”肖智雄笑著說,5年前,出于對祖國和母校的情結,他選擇了回國,如今他希望更多與他有著同樣情結的人加入他們的隊伍。
“現有的管理體制機制過分臃腫繁雜,嚴重影響了工作效率。雖然學校相關部門做了很多努力,但是還是與國際接軌還有不小的距離”。肖智雄認為與國外大學相比,國內引進人才需要的手續繁多,費時費力,而且學院人才引進只有推薦權,給學院自主決定空間太小。應該是大膽去行政化的時候了。
“還有比較大的困惑之一就是有些人對引進人才的不切實際的期待值,希望引進人才短時間內有重大成果或突破。事實上,這是違反科學規律的。我認為關鍵還是要秉著對科學純粹的追求卓越態度,戒驕戒躁,潛心研究。” 對肖智雄來說,海外人才帶回祖國的不應僅是先進的科學技術,更重要的還是先進的理念和創新精神。“創新通常是一個緩慢的過程,會遇到很多困難,如果抱著一夜暴富的心態來做科學,是斷難成功的。這些人往往不能發現科研的樂趣,沒有勇氣克服困難,是不適合科學創新的。”為此,他時常告誡學院的年輕人,做科研需要有好奇的心,開放的心,和耐得住寂寞和忍得住失敗的心。
任職院長5年,肖智雄帶領學院實現的改革獲得了顯著成效。對未來,他充滿信心。他說:“四川大學生命科學學院有90多年的歷史底蘊,有雄厚的師資隊伍,沉積底蘊,厚積薄發。學院將弘揚‘求是、創新、開放、競爭’的精神,真誠歡迎海內外優秀學者及有志于從事生命科學事業的青年學子加入四川大學生命科學學院,力爭建成為一個立足西南、面向國內外、面向未來,具有特色、充滿活力的生命科學研究中心及人才培養基地。”